医药行业创新成果9月“井喷”,但未来几年创新药企面临生死挑战

ADC药物的高光时刻与国产医药创新的国际化征程-9月医药前沿更新摘选

9月医药前沿创新,最令人印象深刻的:一个是ADC药物迎来高光时刻,另一个是国内医药创新新势力在国际化征程上的小爆发。

1). ADC Therapeutics靶向CD19的ADC药物(Lonca),在9月向FDA提交了治疗DLBCL的上市申请,Lonca在关键2期的四线治疗中实现了48.3%的客观缓解率和24.1%的完全缓解率,疗效强劲;当月,ADC Therapeutics还公布靶向CD25的ADC药物(Cami)的临床前数据,Cami能有效耗竭Tregs从而强化免疫系统的抗肿瘤效应,该产品已经在做针对霍奇金淋巴瘤的关键2期试验。

2). 第一三***靶向HER2的ADC药物(deruxtecan)9月在日本获批三线治疗HER2阳性的转移性胃癌,该药在关键2期临床中将患者死亡风险降低41%(治疗组中位生存期是12.5月 VS 化疗组中位生存期是8.4月);另外,第一三***在ESMO 2020年会上海公布了靶向HER3的ADC药物(U3-1402)的最新I期数据,在多种酪氨酸激酶抑制剂治疗失败的EGFR阳性的非小细胞肺癌患者中,实现了25%的客观缓解率和70%的疾病控制率,也是疗效突出。

3). Seattle Genetics和Genmab在ESMO 2020年会上展示了靶向TF的ADC药物(tisotumab vedotin)治疗复发转移宫颈癌的关键2期数据,实现24%的客观缓解率、12.1月的中位生存期,相比目前疗法常见的不足15%的客观缓解率和不到10个月的中位生存期,该疗法具有显著改善该适应症治疗局面的潜力;同月,Seattle Genetics和安斯泰来宣布联合开发的靶向Nectin4的ADC药物(Padcev),在治疗化疗和免疫疗法经治的尿路上皮癌患者的3期临床试验中,相比化疗对照组将死亡风险降低了30%,达到3期主要终点。

4). Immunomedics在ESMO2020年会上公布靶向Trop2的ADC药物(Trodelvy)后线治疗三阴乳腺癌,实现了35%的客观缓解率和12.1月的中位生存期,相比之下,对照化疗组只有5%的客观缓解率和6.7月的中位生存期,死亡风险降低52%,疗效强劲;另外,Immunomedics还公布了Trodelvy在治疗转移性尿路上皮癌关键2期临床数据,实现31%的客观缓解率、5.4月的无进展生存期、10.5月的中位生存期,也是显著优于化疗的表现。

可以看到,ADC药物的研发进展上,在过去的9月份有一个爆发性的表现。除了研发进展,大药企在ADC领域的布局动作同样令人瞩目,在7月份阿斯利康与第一三***达成60亿美元合作协议后不到2个月,吉利德在2020.9.13日宣布斥资210亿美元收购Immunomedics,获得靶向Trop2的Trodelvy等药物。

国内在ADC领域走得最领先的是荣昌生物,8月报产了首个国产ADC药物(RC48),治疗HER2阳性的胃癌;在9月,RC48治疗HER2阳性尿路上皮癌的适应症,被FDA授予突破性疗法认定;与此同时,荣昌生物还在9月份新申报了一款靶向c-Met的ADC药物的临床试验。

我们对包括ADC和双抗等工程抗体前景保持积极乐观,在之前的多次路演报告中也分享过其中的逻辑: 生物科学的演进有多个维度方向,其中一个方向是同一技术领域内“改造介入程度的不断提高”

在多肽药物领域,我们已经见证了生物技术从“天然提取”到“人源重组”再到“工程改造”的进化方向,典型的比如一代猪/牛动物胰岛素本质是天然提取、二代重组人胰岛素是人源化改造、三代胰岛素则是在重组人胰岛素基础上的各种工程化改造;

单克隆抗体药物因为更大的分子量,真正产业化突破比多肽药物晚了15年,但预计也会遵循相似的演进路径:第一代的鼠源单抗大体等同于天然提取阶段、第二代的人源化单抗大体等同于重组人源化改造阶段,而随着人源化技术的成熟普及和筛选重磅新靶点难度的不断加大,单抗药物若要继续打开更大的市场空间,进入“工程化时代”可能是个必然。逻辑上说,创造世所未有之分子,是创造世所未有之疗效的重要基础;

因此, 单抗产业会从“重组人源化”的上半场,进入到“工程化改造”下半场的关键在于,拥有“世所未有”结构的工程化抗体能否实现“世所未有”临床疗效 ——这点从逻辑上说是可以提前推演确定的,比如ADC药物可以利用单抗的精准靶向性让携带的高毒性化疗药物实现了以前不可能实现的精准靶向治疗能力;再比如双特异性抗体可以让两种靶向性彼此约束,既可以借此实现物理上的连接,也可以实现双重确认、进一步增加靶向性从而大大提高安全性。而现在,越来越多的临床数据也在印证着ADC、双抗等工程化抗体的逻辑优势。在此背景下,单抗产业也正在进入到以“工程化抗体”为特征的下半场,这里应有不小的产业机会,港股生物 科技 中有多家公司布局。

除了ADC领域在9月爆发之外,9月国内医药创新公司的国际化进程同样迎来了小爆发。

1) . 天境生物在9月4日和艾伯维达成战略合作,天境生物将其CD47单抗lemzoparlimab的海外权益授权给艾伯维开发,天境生物为此获得1.8亿美元首付款和2000万美元I期临床里程金,以及最高17.4亿美元里程金和两位数的销售额提成。

2). 基石药业(02616) 在9月30日与辉瑞达成战略合作,基石药业将其PDL1产品舒格利单抗的大陆市场权益授权给辉瑞,基石药业为此将获得最高2.8亿美元里程金及额外的分级特许权使用费;与此同时,辉瑞以13.37港币/股价格认购2亿美元等值的基石药业股权。

3). 君实生物(688180) 在9月10日宣布,特瑞普利单抗治疗鼻咽癌适应症获得FDA的突破性疗法认定,该适应症在今年5月获得FDA的孤儿药资格认定。

4). 荣昌生物在9月21日宣布,纬迪西妥单抗(RC48)治疗HER2阳性尿路上皮癌适应症获得FDA的突破性疗法认定,几个月前该产品刚获得FDA授予的快速通道认定。

5). 泛生子的干细胞癌早筛液体活检产品在9月30日获得FDA的突破性疗法认定,成为国内首个获得FDA突破性医疗器械认定的产品,泛生子HCCscreen的前瞻性临床数据,比老牌早筛公司Exact Sciences曾公布的肝癌早筛产品的回顾性研究,表现出了更强的灵敏度和特异性。

国产医药创新在9月份的表现可以说得上是“井喷”:在今年9月之前的那么多年,国内医药创新产品累计才获得过2次FDA的突破性疗法认定(百济神州的泽布替尼、传奇生物的LCAR-B38M细胞制剂);而9月份短短一个月之内,国内企业就一口气拿下了FDA的2款突破性疗法认定的新药和1款突破性医疗器械认定!

另外,在国际化对外授权上,不考虑恒瑞、百济、康方没有下文的3次对外授权,真正高价授权给跨国药企巨头并被实质性推进的项目,也就传奇LCAR-B38M授权给强生、信达信迪利单抗授权给礼来等寥寥数次;而9月份短短一个月内,就发生了天境授权艾伯维和基石授权辉瑞两笔大额交易。

这是令人振奋的事件,实质上也说明了 国内医药的创新能力开始得到发达国家主流市场的认可,是国产医药创新崛起的明确迹象

国内医药产业的创新大潮从2011年前后开始壮大,百济、信达、君实等在2011年前后成立,恒瑞、天晴等在2011年前后坚定创新转型决心,这与整个 社会 开始坚定转型意志的时间相吻合;而2015年开始的药审改革以及资本市场的发展,进一步加速了对创新转型的行业***识,医药创新逐渐成为行业的***识,2015年前后开始有更多的新兴初创企业诞生,他们的创新布局在2017年后逐渐进入收获期,越来越多国产创新产品开始进入公众视野,其中有一批产品具备国际竞争力的产品开始脱颖而出,扛起了国产医药创新的国际化大旗。

在国产医药创新崛起的同时,也伴生了一个系统性的风险:如此强烈的创新趋势***识,吸引过多的资源投入 ,以1类创新药的临床受理文号为例,2017年以来逐年飙升,2020年预计将超过700个,达到10年前的10倍数量。而且按现有增长趋势,国产1类新药受理文号很可能在未来2年超过1000个——这是个夸张的数字,以中国医药市场的阶段和体量,可能每年至多成就10-20款1类国产新药,这将意味着95%以上的现有创新药都将注定会面临失败的结局,而以目前的1类新药暴增速度看,医药行业与资本市场显然尚未充分 入价 这里的潜在风险。

在国产创新供给过度井喷的背后有很多特定的催化动力,包括仿制药预期的重构带来传统药企的“创新焦虑”,也包括产业大趋势初期典型的新兴企业“跑马圈地”现象。但随着各类产品的向前推进以及行业阶段的向前发展,大量所谓1类新药已经开始或即将开始进入“证伪期”, 预计在未来几年会有一批创新产品和创新药企将面临生死挑战——大批创新产品和创新药企倒下,同时也将伴生大量创药新势力的强劲崛起,在两股趋势性力量的合力之下,行业创新也将进入到竞争相对更激烈、对创新与综合能力有更高要求的新阶段。